doi: 10.56294/sctconf2024754

 

Categoría: Health Sciences and Medicine

 

ORIGINAL

 

Cytoprotection of Cecropia obtusifolia Bertol (Cecropiaceae) extract on the normal adherent cell line of human fibroblasts Hs68

 

Citoprotección del extracto de Cecropia obtusifolia Bertol (Cecropiaceae) sobre la línea celular normal adherente de fibroblastos humanos Hs68

 

Edelia Claudina Villarreal-Ibarra1  *, Catalina Rivas-Morales2  *, Catalina Leos-Rivas2  *, Benigno Rivera Hernández1  *, Damianys Almenares López1  *

 

1Universidad Popular de la Chontalpa. Tabasco, México.

2Universidad Autónoma de Nuevo León. Nuevo León, México.

 

Citar como: Villareal-Ibarra EC, Rivas-Morales C, Leos-Rivas C, Rivera Hernández B, Almenares López D. Citoprotección del extracto de Cecropia obtusifolia Bertol (Cecropiaceae) sobre la línea celular normal adherente de fibroblastos humanos Hs68. Salud, Ciencia y Tecnología - Serie de Conferencias. 2024; 3:754. https://doi.org/10.56294/sctconf2024754

 

Enviado: 26-12-2023                   Revisado: 23-03-2024                   Aceptado: 08-05-2024                 Publicado: 09-05-2024

 

Editor: Dr. William Castillo-González  

 

ABSTRACT

 

The study focuses on the therapeutic action of medicinal plants used in the treatment of chronic degenerative diseases. The ethanolic extract of the Mexican species Cecropia obtusifolia Bertol, traditionally used for diabetes, was evaluated. The cytoprotective effect was determined on the normal adherent human fibroblast cell line Hs68, and its toxicity was assessed on Artemia salina. The cytoprotective effect was determined using the neutral red (NR) assay, demonstrating a viability of 98 %, indicating a very low cytotoxic effect and no toxicity on A. salina. These assays have been routinely employed as screening methods for natural extracts and pure compounds with potential therapeutic effects against cancer.

 

Keywords: Artemia Salina; Cytoprotection; Cecropia Obtusifolia; Cancer; Diabetes.

 

RESUMEN

 

El estudio se enfoca en la acción terapéutica de plantas medicinales empleadas en el tratamiento de enfermedades crónico degenerativas. Se evalúo el extracto etanólico de la especie mexicana Cecropia obtusifolia Bertol, utilizada tradicionalmente para la diabetes. El efecto citoprotector, se determinó sobre la línea celular normal adherente de fibroblastos humanos Hs68 y su toxicidad sobre Artemia salina. El efecto citoprotector se realizó mediante el ensayo rojo neutro (RN) con las células antes mencionados con una viabilidad de un 98 %, por lo tanto, muy bajo efecto citotóxico y con nula toxicidad sobre A. salina.  Estos ensayos han sido empleados de forma rutinaria como métodos de tamizaje de extractos naturales y compuestos puros con efecto potencial en la terapia contra el cáncer.

 

Palabras clave: Artemia Salina; Citoprotección; Cecropia Obtusfolia; Cáncer; Diabetes.

 

 

 

INTRODUCCIÓN

Los recientes avances en la búsqueda de nuevas terapias para la producción de medicinas botánicas o fitofármacos han reorientado la importancia de la medicina tradicional. Actualmente, las normas y protocolos basados en evidencia indican la necesidad de orientación hacia un enfoque de calidad, seguridad y eficacia comprobada.(1,2,3,4,5,6,7,8)

Estas medicinas, que engloban cualquier forma de planta o producto vegetal utilizado para el tratamiento, prevención, mejora o diagnóstico de enfermedades, contribuyen a adaptar los tratamientos existentes y desarrollar productos nuevos que aseguren el acceso de todas las personas a la atención de salud.(9,10,11,12,13,14,15,16)

En este sentido, se han llevado a cabo evaluaciones de las propiedades biológicas de especies vegetales, sus extractos y compuestos relacionados, conocidos como metabolitos secundarios. Estos metabolitos secundarios son sustancias que interactúan y producen efectos biológicos benéficos para la salud. Entre ellos se encuentran los terpenoides, alcaloides, flavonoides y compuestos fenólicos, los cuales se han atribuido un potencial biológico significativo.(17,18,19,20,21,22,23)

En los últimos años, se han llevado a cabo estudios fitoquímicos y farmacológicos en diversos países con el objetivo de validar la acción terapéutica de plantas medicinales utilizadas en el tratamiento de enfermedades crónicas degenerativas como el cáncer y la diabetes mellitus. Estas enfermedades son consideradas a nivel global como una de las principales causas de muerte.(24,25,26,27,28,29,30,31,32)

Con este trabajo se pretende validar la especie Cecropia obtusifolia (guarumo), nativa de la región de la Chontalpa, debido a la escasez de información científica disponible en la zona y su posible aplicación en el ámbito farmacéutico y nutracéutico. Esto es especialmente relevante considerando la farmacorresistencia desarrollada en los fármacos utilizados para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 y el cáncer, así como el problema emergente de reacciones tóxicas asociadas al uso frecuente de fármacos en México.(33,34,35) Por lo tanto, es necesario validar el uso de esta planta como una estrategia para desarrollar nuevas alternativas terapéuticas, lo que justifica la búsqueda de nuevos medicamentos de origen natural.(36,37,38,39,40,41)

El objetivo de este trabajo fue evaluar la citotoxicidad y/o toxicidad, así como identificar las familias de metabolitos secundarios presentes en los extractos etanólicos de la especie mexicana cultivada en el estado de Tabasco. Para lograrlo, se realizaron pruebas químicas preliminares para detectar grupos funcionales, y como alternativa se estableció un método rápido, sencillo, reproducible y de bajo costo para evaluar la toxicidad general in vivo utilizando el organismo multicelular Artemia salina (un crustáceo de la subclase Branchiopoda).

Este pequeño camarón marino, cuyas larvas (nauplios) son sensibles a una amplia variedad de sustancias, se utilizó como modelo en el ensayo de toxicidad. Además, se empleó el ensayo de captación de rojo neutro, uno de los métodos más conocidos y validados para evaluar la citotoxicidad celular, el cual detecta alteraciones en las funciones celulares básicas que pueden indicar daño celular.

 

MÉTODOS

Se llevó a cabo una investigación experimental siguiendo la guía metodológica empleada para la investigación y evaluación de medicina herbal establecida por la Organización Mundial de la Salud.(42) 

La selección de la planta evaluada en este estudio se realizó considerando los siguientes criterios: características etnofarmacológicas, es decir, su relevancia en la medicina tradicional; reportes previos de actividad biológica que respaldaran su potencial terapéutico; y disponibilidad en la zona de estudio.(43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54)

 

Área de Estudio

Basado en la tradición oral y conocimientos etnobotánicos, se llevó a cabo la recolección de ejemplares de la especie Cecropia obtusifolia Bertol, conocida comúnmente como guarumo, durante las estaciones de primavera y verano. Los ejemplares fueron recolectados en la localidad de Malpasito, ubicada en el municipio de Huimanguillo, en la zona serrana del estado de Tabasco, México. La comunidad se encuentra en la cuenca del río Grijalva, dentro de la región de la Chontalpa, en las coordenadas 17°20´51” y 17°20´34” N y 95°35´40” y 95°35´10” O, con una altitud que varía de 400 a 1000 metros sobre el nivel del mar.

El clima predominante en la zona es cálido y húmedo, con lluvias a lo largo de todo el año, de acuerdo con la clasificación de Köppen. Este tipo de clima es característico de las selvas altas, donde las temperaturas oscilan entre 25,4 °C y 26,9 °C. La región de la Chontalpa se destaca por su amplia diversidad y actividad agrícola.

La especie se recolectó en su ambiente natural utilizando técnicas convencionales para estudios florísticos,(55,56) y se le asignó una clave de colecta. Con el fin de confirmar su identidad, se recolectaron tres especímenes que fueron llevados al herbario del CSAT (Colegio de Postgraduados, Campus Tabasco) para su herborización y posterior identificación taxonómica. Se contó con el apoyo de expertos, quienes utilizaron bibliografía especializada y realizaron comparaciones visuales con ejemplares del Herbario CSAT.

 

Preparación del extracto

Se recolectó material de la especie, eliminando el exceso de tierra y otros materiales extraños. Para separar la parte vegetativa de la reproductiva, se realizó un corte transversal en la parte media de cada planta. Las hojas se cortaron en trozos más pequeños y se secaron en un deshidratador de alimentos a una temperatura de 40°C. Una vez secas, se trituraron en un molino Oskar (Wiley, México) con una malla de 2 μm.

La planta seca y molida se colocó por separado en matraces Erlenmeyer y se procedió a realizar la extracción por maceración con etanol (EtOH CTR Scientific) a temperatura ambiente durante 48 horas, con agitación continua en un agitador (Dual, Shaker Lab-Line). Luego de finalizado el tiempo de extracción, se filtró utilizando papel filtro Watman #2 (Whatman International LTD, England). Este proceso de extracción se repitió dos veces más.

El volumen obtenido de las tres extracciones se concentró a presión reducida utilizando un rotavapor (Büchi 461) a una temperatura de 40°C y una velocidad de rotación de 60 rpm. El extracto etanólico resultante se llevó a sequedad, se determinó el rendimiento y se almacenó a -4°C hasta su uso.(57)

 

Tamizaje fitoquímico

El extracto crudo de las hojas de C. obtusifolia, se sometió a diversas pruebas químicas para identificar la presencia de los grupos funcionales de cada familia de metabolitos secundarios. Se realizó la caracterización por duplicado, mediante las siguientes pruebas químicas: prueba de Salkowsi (esteroles), prueba de Shinoda (compuestos de tipo flavonoide), prueba de ácido sulfúrico (sesquiterpenlactonas), prueba de Dragendorff: modificación de Munier y Machelobuf (alcaloides), prueba de Permanganato de potasio (dobles enlaces), prueba de cloruro férrico (oxhidrilos fenólicos), prueba de 2,4-Dinitrofenilhidracina (grupos carbonilo) y prueba de Molish (azúcares).

 

Evaluación del efecto citoprotector mediante el ensayo Rojo Neutro (RN)

El ensayo de RN se llevó a cabo en la Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad Autónoma de Nuevo León (UANL). Se utilizó un cultivo de la línea celular normal adherente de fibroblastos humanos Hs68 (ATCC: CRL-2522) que se mantuvo en medio MEM (Minimum Essential Medium Eagle, Cellgro, Herndon, VA) suplementado con un 10 % de Suero Bovino Fetal inactivado.

Se utilizaron cultivos confluentes del 80 % de la línea celular y se sembraron 5 000 células por pozo (contadas en un hemocitómetro) en una microplaca de 96 pozos. Las células se incubaron durante 24 horas a 37°C en una atmósfera húmeda con un 5 % de CO2. Después de la incubación, se agregaron las diferentes soluciones de los extractos en estudio a concentraciones de 10 y 5 µg/mL, así como peróxido de hidrógeno como agente oxidante (Laboratorios Jaloma, Guadalajara, Méx) a concentraciones de 20, 10 y 5 µM. También se incluyeron mezclas de los extractos en estudio con H2O2 y Tritón X-100 al 2 % en Solución salina buffer de fosfato de Dulbecco (PBS) como control positivo, y células con solo medio de cultivo como control negativo. Todos los compuestos se agregaron en volúmenes de 100 µL por pozo, y se incubaron durante 24 horas bajo las mismas condiciones.

Después de la incubación, se retiró el medio de cultivo que contenía las muestras y se sustituyó con 100 µL de una solución de RN (Sigma Chemical Co, USA) en medio MEM al 0,5 %. Las células se incubaron durante 1 hora y luego se retiró la solución de RN. Se realizaron dos lavados con PBS y posteriormente se agregó la solución desteñidora, que consistía en ácido acético glacial al 1 % (CTR Scientific), agua destilada al 49 % y alcohol etílico al 50 % (Sigma Chemical Co, USA). La microplaca se incubó durante 15 minutos y finalmente se realizó la lectura de absorbancia en un lector de microplacas a 540 nm.

Los resultados se expresaron como porcentaje de citoprotección. Un aumento en el porcentaje de citoprotección de las mezclas de los extractos en estudio y el agente oxidante en comparación con los porcentajes de las muestras individuales indica citoprotección.

 

El ensayo de letalidad sobre Artemia salina

El ensayo de letalidad se llevó a cabo siguiendo el protocolo descrito por Meyer(58) y McLaughlin(59), con algunas modificaciones realizadas por el autor. Se utilizó un Eclosionador Portátil con Iluminación LED, donde se colocaron 0,1 g de quistes de A. salina en 300 mL de agua de mar artificial (Instant Ocean). Se mantuvo una aireación continua utilizando una bomba de acuario ELITE 799, y se proporcionó un régimen continuo de luz blanca a una distancia de 20 cm del eclosionador. Una vez cerrado, el eclosionador se incubó a temperatura ambiente durante 48 horas.

En el segundo estadio de crecimiento, se recolectaron 10 nauplios y se transfirieron a los pozos de una microplaca, utilizando no más de 100 μL de agua de mar. Luego, se agregaron concentraciones de 10, 100 y 1000 ppm de los extractos a probar en un volumen de 100 μL. Se utilizó dicromato de potasio a 400 ppm como control positivo de mortalidad, y agua de mar como control negativo. Cada dilución se probó por triplicado.

Los nauplios de A. salina estuvieron expuestos a las soluciones de extracto durante 24 horas bajo las mismas condiciones. Después de este tiempo, se evaluaron los resultados. Se determinó el número de nauplios recolectados y agregados a la placa utilizando un microscopio estereoscópico (Lieder MC.720X). Luego, se agregaron 50 μL de etanol (CTR Scientific) para sacrificar el resto de los nauplios y realizar un recuento total, obteniendo así el número de nauplios vivos en cada pozo.

Para considerar el experimento válido, el porcentaje de mortalidad en los controles (pozos preparados e incubados en las mismas condiciones, pero en ausencia de extracto) no debía exceder el 10 %.(60) Los resultados se expresaron como CL50 (Concentración letal que causa la muerte del 50 % de los nauplios de una población). El criterio de toxicidad utilizado fue el establecido por Déciga-Campos (61). El compuesto y/o extracto se consideró no tóxico si la CL50 era mayor a 1000 μg/mL, moderadamente tóxico si la CL50 era igual o menor a 500 μg/mL, y tóxico si la CL50 era menor a 500 μg/mL.

 

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

De acuerdo con la búsqueda bibliográfica relacionada con el género Cecropia, el cual está compuesto por al menos 60 especies, ampliamente distribuidas en América Latina, se han encontrado informes de su amplio uso en la medicina tradicional. Estos informes señalan que la planta tiene propiedades febrífugas, analgésicas y cicatrizantes. Además, se ha utilizado en el tratamiento de la tos, el asma, la bronquitis, la presión arterial alta, la inflamación, las enfermedades del corazón y como diurético.(62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72)

 

Tamizaje fitoquímico

Una vez recolectado el material vegetativo de Cecropia obtusifolia Bertol y realizado la extracción de las hojas mediante maceración con etanol a temperatura ambiente, se obtuvo un rendimiento del 6,05 %. Los resultados del análisis fitoquímico preliminar del extracto etanólico de las hojas de C. obtusifolia se presentan en la tabla 1. Se observa la presencia de oxhidrilos fenólicos, esteroles, triterpenos y carbohidratos, lo cual es consistente con los hallazgos reportados por Rivera-Mondragón(62) en extractos de hojas y corteza de la planta, donde se encontraron alcaloides, glicósidos cardiotónicos, flavonoides, taninos, triterpenos y glicósidos saponínicos.

Las especies C. membranacea y C. metensis muestran una similitud significativa en términos de los tipos de metabolitos secundarios, como terpenos y esteroides, aislados de C. adenopus y C. pachystachya.(73) Además, se detectaron flavonoides y taninos en este estudio, que también han sido encontrados en estas especies. En el caso de C. obtusifolia, se han identificado varias moléculas mediante HPLC en el extracto acuoso, siendo los principales constituyentes el ácido clorogénico,(74) o la isoorientina.(75) Estos compuestos le confieren actividad hipoglucémica atribuible a la presencia de alcaloides, glicósidos y polisacáridos.

 

Tabla 1. Análisis fitoquímico preliminar de Cecropia obtusifolia

Grupos de Metabolitos

Resultado

Oxhidrilos fenólicos (taninos vegetales)

+

Esteroles y triterpenos

+

Saponinas

-

Flavonoides

-

Carbohidratos

+

Coumarinas

-

Alcaloides

-

Sesquiterpenlactonas

-

Quinonas

-

Leyenda: (+ = presencia; - = ausencia).

 

Por otra parte, se han obtenido compuestos tipo flavonoide a partir de la fracción acetato de etilo de algunas especies vegetales con actividad antiparasitaria in vitro frente a P. falciparum, se reporta actividad antimalárica en las fracciones de acetato de etilo de especies del género Cecropia, al presentar compuestos del tipo esteroides, terpenos y flavonoides, responsables de la actividad antiplasmódica observada.

 

Citotoxicidad

Estos ensayos han sido ampliamente utilizados como métodos de tamizaje de extractos naturales y compuestos puros con potencial terapéutico contra el cáncer. En el ensayo de Rojo Neutro realizado en fibroblastos humanos de la línea celular normal adherente (Hs68), se evaluó la citotoxicidad del extracto etanólico de la hoja de C. obtusifolia en concentraciones de 5, 10 y 100 µg. Los resultados indican que el porcentaje de citoprotección oscila entre el 97 % y el 99 % para los extractos probados (ver tabla 2).

Aunque se observa una ligera disminución del efecto citoprotector al 97 %, se considera que el extracto es seguro, lo cual indica un bajo efecto citotóxico para la especie en estudio. Estudios previos realizados en otra especie de Cecropia, Cecropia peltada, durante la evaluación de la citotoxicidad de sus extractos sobre la línea celular tumoral humana A549, mostraron una concentración citotóxica media (CC50) superior a 100 µg/mL en células tumorales.(76)

 

Tabla 2. Cito protección de Cecropia obtusifolia en la línea celular Hs68

Muestra (n = 4)

Citoprotección (%)

Control (Tritón X-100 al 2 %)

100,00 + 0,00

Cecropia obtusifolia

5 µg

99,00 + 1,00

10 µg

97,66 +  2,33

100 µg

99,48  + 0,52

 

Los estudios de evaluación de citotoxicidad de extractos de plantas sobre células tumorales son fundamentales en la búsqueda de nuevos compuestos con potencial antitumoral. En el presente trabajo, los resultados generales son prometedores, ya que el extracto etanólico de C. obtusifolia no mostró citotoxicidad. Es importante destacar que esta especie ha sido poco evaluada en cuanto a sus efectos citotóxicos en células tumorales.

Además, se observó nula letalidad sobre A. salina, lo cual concuerda con estudios previos que utilizaron órganos de la planta y solventes diferentes a los empleados en este estudio. Estos factores pueden ser determinantes en la ausencia de toxicidad de esta especie.

Estos hallazgos respaldan la relevancia de continuar investigando los efectos citotóxicos y las propiedades medicinales de C. obtusifolia, ya que podría tener potencial como fuente de compuestos con actividad antitumoral.(77)

 

Toxicidad

En cuanto a la toxicidad de Cecropia (ver tabla 3), la información disponible indica que las hojas pueden causar picor y provocar la aparición de urticaria o ronchas.(78,79,80,81,82,83,84,85,86,87,88) Se ha destacado la importancia de los usos etnomédicos respaldados por estudios basados en marcadores químicos,(66) para el control de calidad de las materias primas de varias especies de Cecropia. Sin embargo, hasta ahora, son limitados los métodos que aseguran su calidad, inocuidad y posibles efectos citotóxicos o antitumorales.

En el presente estudio, se evaluó la actividad de los extractos etanólicos en Artemia salina a concentraciones de 10, 100 y 1000 ppm. Estos ensayos con Artemia salina son comúnmente utilizados como un método de detección inicial para evaluar la toxicidad aguda de sustancias y proporcionar indicaciones preliminares sobre su actividad biológica. El estudio evidenció la actividad de los extractos etanólicos probados en Artemia salina a las concentraciones mencionadas.

 

Tabla 3. Letalidad de Cecropia obtusifolia sobre A. salina

Concentración ppm

N° de nauplios añadidos

N° de nauplios muertos

10

30

29

100

30

29

1000

30

28

Control

30

30

 

La concentración letal media (CL50) obtenida para C. obtusifolia indica una nula toxicidad, ya que es mayor a 1000 ppm en el extracto crudo.(89,90) En el caso de las hojas, los resultados son consistentes con estudios similares de toxicidad en otras especies, como es el caso de Cecropia peltata, que muestra una toxicidad moderada (CL50 = 794,3 µg/mL).(60,91,92) En especies menores, donde se determinó la dosis efectiva mínima en ratones para el extracto acuoso y etanólico, también se observó nula toxicidad aguda.

En estudios realizados en ratas, se administró el extracto etanólico de las hojas por vía oral a una dosis diaria de 75 mg/kg durante 24 días, y se realizó la autopsia de los animales en el día 25. Se observó una marcada reducción en el peso de los testículos y la próstata. Además, se indica la acción antiespermatogénica en ratas de la fracción de alcaloides totales de las hojas por vía intraperitoneal.

El ensayo de letalidad en larvas de A. salina ha sido utilizado de manera efectiva para detectar componentes con acción citotóxica,(93) y ha demostrado una buena correlación al evaluar extractos de plantas en la toxicidad aguda oral en ratones.(94) Estos hallazgos refuerzan la importancia de utilizar este ensayo como una prueba alternativa de toxicidad, permitiendo correlacionar la acción tóxica mostrada por los extractos de plantas con otras actividades biológicas o con la presencia de ciertos componentes químicos. Varios autores reportan una clasificación de la toxicidad según el valor de CL50 del extracto. Aunque estas clasificaciones pueden variar entre sí, todas coinciden en agrupar los extractos con CL50 inferiores a 100 µg/mL en categorías de mayor toxicidad, mientras que aquellos con valores superiores a 1000 µg/mL se clasifican como no tóxicos.(61)

El propósito final de la investigación estriba en la detección de extractos en especies con potencial antitumoral o hipoglucemiante; sin embargo, de resultar especies con fuerte acción citotóxica de un extracto vegetal o la demostración de toxicidad in-vivo constituyen limitaciones relevantes para la búsqueda, lo que permite considerar la posibilidad de continuar con los estudios de actividad de la especie evaluada.(95,96,97,98,99,100)

 

CONCLUSIONES

El presente estudio establece el efecto citoprotector del extracto etanólico C. obtusifolia  superior al 97 %, con bajo efecto citotóxico y nula toxicidad sobre Artemia salina, por ende los resultados generados del presente trabajo son favorables ante el hecho de que el extracto evaluado se considera seguro y podría ser considerada su inclusión para futuras determinaciones de actividad hipoglucémica como especie de interés medicinal, al brindar información con base científica y permitir validar el uso etnobotánico de las plantas que utilizan tradicionalmente las comunidades contra la diabetes.

 

Agradecimientos

La presente investigación se realizó en el marco de los proyectos realizados por el Cuerpo Académico en Consolidación Aprovechamiento Integral Agroalimentario y de Recursos Bióticos, División de Ciencias Básicas e Ingeniería de la Universidad Popular de la Chontalpa y el Cuerpo Académico Consolidado Química-Biológica, Facultad de Ciencias Biológicas de la Universidad Autónoma de Nuevo León.

 

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FINANCIACIÓN

Los autores no recibieron financiación para el desarrollo de la presente investigación.

 

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores declaran que no existe conflicto de intereses.

 

CONTRIBUCIÓN DE AUTORÍA

Conceptualización: Edelia Claudina Villarreal Ibarra, Catalina Rivas Morales, Catalina Leos Rivas, Damianys Almenares López, Benigno Rivera Hernández.

Curación de datos: Edelia Claudina Villarreal Ibarra, Catalina Rivas Morales, Catalina Leos Rivas, Damianys Almenares López, Benigno Rivera Hernández

Análisis formal: Edelia Claudina Villarreal Ibarra, Catalina Rivas Morales, Catalina Leos Rivas.

Investigación: Edelia Claudina Villarreal Ibarra, Catalina Rivas Morales, Catalina Leos Rivas, Benigno Rivera Hernández.

Metodología: Edelia Claudina Villarreal Ibarra, Catalina Rivas Morales, Catalina Leos Rivas, Damianys Almenares López, Benigno Rivera Hernández

Administración del proyecto: Edelia Claudina Villarreal Ibarra, Catalina Rivas Morales.

Recursos: Edelia Claudina Villarreal Ibarra, Catalina Rivas Morales.

Supervisión: Edelia Claudina Villarreal Ibarra, Catalina Rivas Morales.

Validación: Edelia Claudina Villarreal Ibarra, Catalina Rivas Morales.

Visualización: Edelia Claudina Villarreal Ibarra, Catalina Rivas Morales, Catalina Leos Rivas, Damianys Almenares López, Benigno Rivera Hernández

Redacción-borrador original: Edelia Claudina Villarreal Ibarra, Catalina Rivas Morales.

Redacción-revisión y edición: Edelia Claudina Villarreal Ibarra, Catalina Rivas Morales, Catalina Leós Rivas, Damianys Almenares López, Benigno Rivera Hernández.